何方神圣？起底全球首款获批进入中国的阿尔茨海默病靶向药
2024年1月9日，跨国药企卫材（中国）药业有限公司宣布，针对阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）的突破性靶向药物乐意保®（仑卡奈单抗/ Lecanemab）获国家药品监督管理局（NMPA）批准，正式进入中国，用于治疗由阿尔茨海默引起的轻度认知障碍和轻度痴呆。
仑卡奈单抗是目前第一种也是唯一完全获批的通过清除β-淀粉样蛋白（β-amyloid Protein，Aβ）作用机制延缓AD进展、降低认知功能衰退速度的药物，曾被美国《科学》杂志列为2023年度十大科学突破之一。2023年7月在美国获得完全批准，2023年9月在日本获得批准，中国是第三个批准仑卡奈单抗上市的国家。据卫材（中国）方面透露，该药预计2024年7月中旬就会在国内上市。
此消息一出在医药界引发较大关注，一方面是由于阿尔茨海默发病机制复杂且临床试验审核程序非常严苛，其新药研发有着业界公认99.6%的最高失败率[1]，被称为药物研发的“死亡谷”，罗氏、默沙东、阿斯利康等知名药企都曾折戟或落败。另一方面，之前全球批准用于治疗AD的药物只有两类，分别是乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物（多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏等）和NMDA受体拮抗剂类药物（美金刚），尚无仑卡奈单抗这种β-淀粉样蛋白抗体类药物。针对全球首款获批进入中国的阿尔茨海默病靶向药，本文就仑卡奈单抗的起源、作用机制、临床效果等方面进行简要分析和介绍，以期带领读者更加全面地了解这款药物。
仑卡奈单抗的诞生
仑卡奈单抗（Lecanemab）背后的男人是一位瑞典医学教授Lars Lannfelt，可以说如果没有他，就没有后续的故事。
20世纪90年代，基于对Aβ-Arctic突变（APPE693G，导致Aβ寡聚体/初原纤维的产生增多和原纤维的加速形成，引起早发性AD）的重大发现，Lars Lannfelt教授在痴呆症研究领域声名鹊起。彼时科学家认为淀粉样斑块是罹患阿尔茨海默的主要原因，而Lars Lannfelt教授则认为大脑中寡聚体和原纤维组成的可溶性Aβ聚集体是AD真正的病因，并以此作为切入点探索关于AD的治疗手段。2005年左右，Lars Lannfelt教授参与创办的BioArctic公司研究开发得到了靶向Aβ原纤维的抗体mAb158（BAN2401/Lecanemab的小鼠前体类抗体），而这也是仑卡奈单抗的前身。
同一年，BioArctic和卫材就阿尔茨海默病的疾病修饰治疗进行了研究合作，重点开发Lecanemab。2007年，卫材和BioArctic签订协议，获得了Lecanemab用于治疗阿尔茨海默病的全球研发、生产和上市权利。自此，历经20年的研发，2023年7月仑卡奈单抗终于获得FDA的完全批准用于治疗早期阿尔茨海默病。
作用机制
阿尔茨海默是一种起病隐匿、进行性发展的神经退行性疾病，临床上主要表现为认知功能下降、日常生活能力受损及精神行为症状。AD的发病机制复杂多样，虽然有多种假说但尚无具体定论，主要包括淀粉样蛋白级联假说、胆碱能损伤假说和Tau蛋白异常磷酸化等[2]。
淀粉样斑块作为阿尔茨海默的典型病理特征之一，其主要成分是Aβ。淀粉样蛋白级联假说认为，正常人体内淀粉样前体蛋白（Amyloid Precursor Protein，APP）合成后，可通过非淀粉质源途径和淀粉质源途径水解，其中淀粉质源途径中主要依靠β和γ分泌酶切割加工。但是随着年龄增长或者β和γ分泌酶的功能异常，会导致Aβ40和Aβ42单体产生，单体进一步寡聚、聚集形成斑块，阻塞了离子通道，增加线粒体氧化应激，从而破坏了健康的神经元，最终导致神经元功能丧失（图2）。
图2. Aβ蛋白对神经元的影响
仑卡奈单抗作为一种重组人源化免疫球蛋白IgG1单克隆抗体，对可溶性Aβ蛋白聚集体具有高度的亲和力，正是通过与Aβ蛋白N末端的靶向结合，促进清除异常积累的Aβ蛋白，进而减少淀粉样斑块的形成，缓解阿尔茨海默疾病进展。需要强调的是，仑卡奈单抗只能减缓认知衰退等疾病进程，并不能逆转它，也就是无法治愈阿尔兹海默病。
临床研究结果
临床上针对阿尔茨海默疾病进展的判断，可以通过正电子发射断层扫描（Positron
Emission Tomography，PET）检测患者脑部Aβ斑块的变化情况，配合阿兹海默病综合评分（Alzheimer's Disease Composite Score，ADCOMS）、阿兹海默病评估量表-认知自量表（Alzheimer's
Disease Assessment Scale，ADAS-Cog）以及临床失智症评分总和（Clinical
Dementia Rating-Sum of Boxes，CDR-SB）等量表评分手段。
仑卡奈单抗的临床IIb期研究中，856名早期AD患者被随机分为5个剂量组，分别为每2周2.5mg/kg、每个月5mg/kg、每2周5mg/kg、每个月10mg/kg，以及每2周10mg/kg。起先在12个月的节点上，仑卡奈单抗未能达到其主要临床终点，接近宣判“死刑”。但是在18个月的节点上，阿尔茨海默疾病进展出现显著缓解。临床结果表明，仑卡奈单抗在Aβ斑块的减少上，展现了剂量相关性。在最高剂量组（每2周10mg/kg）中，通过PET检测，患者的淀粉样蛋白平均下降近70个单位，达到了统计学上的显著性（P<0.0001）。
此外，在18个月时，81%的患者其状态从淀粉样蛋白阳性转为了阴性（P<0.0001）。同时相较于安慰剂对照组，患者的临床衰退（依据ADCOMS评分）减少了30%（p=0.034）[3]。
2022年进行的多中心、双盲III期临床试验中，1795例年龄在50至90岁的早期AD患者被分为仑卡奈单抗治疗组（898例）和对照组（897例），接受为期18个月10 mg/kg、2周1次的静脉给药治疗[3]。临床结果显示，与对照组相比，仑卡奈单抗使早期AD患者的认知功能障碍进展速度减缓27%：
两组CDR-SB评分分别为1.21和1.66（差异0.45，95%CI -0.67 ~-0.23，P＜0.001）（图3）；
两组ADCOMS评分分别为0.164和0.214（差异-0.050，95%CI -0.074 ~-0.027，P＜0.001）。
Aβ斑块方面，治疗组和对照组的基线水平分别为77.92 centloids和75.03 centloids，治疗18个月后，两组的淀粉样蛋白水平分别为-55.48 centloids和3.64 centloids（差异-59.12 centloids，95%CI -62.64~-55.60，P＜0.001），结果同样具有显著统计学意义。不管是减缓认知功能障碍还是清除Aβ蛋白，仑卡奈单抗展现出了明显的治疗优势。此外，在对受试者脑脊液亚组和血浆分析中，仑卡奈单抗治疗组的Aβ蛋白、Tau蛋白、神经变性和神经炎症的标志物与对照组相比都有更大程度下降。
需要注意的风险是，脑肿胀和脑出血是仑卡奈单抗常见的副作用。关于脑肿胀，临床研究中表明，治疗组患者出现脑肿胀的比例为12.6%，而对照组的比例则为1.7%，接受仑卡奈单抗治疗的AD患者有更高的脑肿胀发生风险。主要症状表现为头痛、视力障碍和意识混乱。在治疗过程中，大多数患者为轻度至中度脑肿胀，多发生在治疗的前3个月，通常在4个月内能够得到明显缓解，少数患者脑肿胀症状较为明显。针对脑出血，研究表明，接受仑卡奈单抗治疗过程中有17.3%的患者出现脑出血，而安慰剂组则为9%，最常见症状是头晕。
定价方面，仑卡奈单抗说明书的推荐剂量为10mg/kg，每两周使用一次。如果按此计算，一位60kg的患者年均治疗费用约为18万元，比此前海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区（2023年10月，仑卡奈单抗通过海南省药品监督管理局审核落地海南博鳌先行先试区）的定价减少约8万元。最新的定价大致与美国市场定价相同。具体花费会根据患者体重的差异而浮动。
国内多家药企布局
据国际阿尔兹海默病协会网站显示，目前全球已有超过5520万的阿尔茨海默病患者，平均每3秒钟全球就新增1人罹患阿尔茨海默病。由于人口基数大，中国的阿尔茨海默病患者在全球占比较多，据国家卫健委统计，2022年我国60岁及以上人口中约有1000万名阿尔茨海默病患者。
鉴于庞大的市场需求，即使是一块难啃的硬骨头依然不乏众多挑战者，据银河证券2023年11月研报显示，国内已经进入临床阶段的阿尔茨海默病新药共有34款，包括先声药业、恒瑞医药、海正药业、通化金马等。
其中，最受关注的是恒瑞医药自主研发的人源化抗Aβ抗体SHR-1707，该药有望成为国内首款自研抗Aβ单抗，目前该研究已经完成了首例患者入组及给药，2023年11月恒瑞医药在公开平台上表示，SHR-1707的研究结果整体表现符合预期。
2021年，先声药业与Vivoryon达成超5亿美元的合作，引进了针对具有神经毒性的淀粉样蛋白N3pE（pGlu-Abeta）阿尔茨海默治疗药物的权益，成为国内最早引入AD创新药管线的企业。
通化金马布局的是一款新的乙酰胆碱酯酶抑制剂“琥珀八氢氨吖啶片”，该药用于治疗轻中度AD。2023年9月20日，公司宣布“琥珀八氢氨吖啶片”III期临床试验成功，达到主要临床试验终点。
小结
虽然，阿尔茨海默的致病机理尚未明晰，但其临床治疗还有很大的空间，一是关注另一个病理性蛋白Tau蛋白；二是针对加重AD病理变化的神经炎症、血管损伤等，进行药物研发；三是借鉴肿瘤免疫“鸡尾酒”疗法，未来AD治疗可以更趋于多元化，多措并举地针对不同的靶点联合用药。
仑卡奈单抗的顺利出线无疑是该领域的一大突破，不管是对医药研发公司还是AD患者来说都是新的曙光，相信在不远的未来，肯定有一款药物或疗法能够真正治愈阿尔茨海默。
参考资料：
[1] Cummings J. Lessons Learned from Alzheimer Disease: Clinical Trials with Negative Outcomes. Clin Transl Sci. 2018;11(2):147-152
[2] 李婉琳,宋勋,叶亮,等.阿尔茨海默病发病机制及药物治疗方法研究进展[J].中国临床神经科学, 2021.
[3]Swanson C J , Zhang Y , Dhadda S ,et al.A randomized, double-blind, phase 2b proof-of-concept clinical trial in early Alzheimer's disease with lecanemab, an anti-Aβ protofibril antibody[J].Alzheimer's research & therapy, 2021,13(1):80
[4] van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, et al. Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease[J]. N Engl J Med, 2023, 388(1):9-21
靶向“不可成药”靶点，浅析PROTAC、分子胶靶向蛋白降解与靶向蛋白稳定技术
基于生物利用度的考虑，新药开发如何进行辅料筛选？